细胞回输 数量越多越好吗？
发布时间：2024-08-09
近年来，在技术、政策、市场等驱动下，全球细胞产业呈现出蓬勃发展的态势。截至2024年7月底，我国已上市的免疫细胞治疗产品共5款，干细胞虽然还未有获批上市的产品，但通过药监局临床试验默示许可的产品达80+款，卫健委备案的临床研究项目达120+项。
细胞治疗已成为再生医学研究的热点，其临床价值也被大众熟知和认可。然而，在各种商业推广和舆论引导下，细胞疗法的疗效被夸大甚至“神化”，导致很多人存在一些错误的认知，比如“细胞回输数量越多，效果越好”，这种说法准确么？细胞回输是否像化学药物一样存在有效剂量范围？本文从已上市的细胞治疗产品及文献共识中为大家一探究竟。
干细胞尤其是间充质干细胞已在多种难治性疾病中取得显著的临床成果，并在系统性红斑狼疮、肝硬化失代偿期、新型冠状病毒肺炎等10余项疾病领域形成专家共识，共识中对于干细胞应用的适应症、输注方法、次数及细胞数量等情况制定了推荐意见，用于指导相关临床研究的开展。如： ✔《异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮专家共识》[1]：推荐输注间充质干细胞细胞数为(1-2)×10^6/Kg体质量；（图1） ✔《间充质干细胞治疗新型冠状病毒肺炎专家共识》[2]：推荐剂量为每次(1-3)×10^6 cells/kg，每次间隔3-7d，共进行3次输注；（图2） ✔ 《干细胞移植规范化治疗肝硬化失代偿的专家共识》[3]：干细胞移植每次使用的干细胞数量为1×10^5-1×10^7/kg，可根据干细胞的类型和移植途径进行调整。（图3）
通过以上共识可以看到，干细胞治疗存在一定的剂量范围，采用静脉输注一般按照患者体重进行计算。除此之外，干细胞剂量根据移植途径、适应症的不同也有采用按面积计算或固定剂量的形式，如Cartistem是一款用于治疗膝关节软骨损伤的脐带血间充质干细胞治疗产品，手术给药，使用剂量为2.5x10^6 cells/cm²（膝关节软骨损伤面积）。Alofisel是一款脂肪间充质干细胞产品，适应症为克罗恩病并发肛瘘，采用局部注射，每瓶固定剂量为3x10^7 /6mL，推荐剂量为4瓶。 有研究指出[4]，干细胞剂量与疗效之间的关系呈倒U型，剂量过高和过低都效果不佳，过高剂量可能导致免疫调节过度或者引发细胞栓塞的风险，过低剂量可能达不到治疗效果。
免疫细胞疗法CAR-T已成功应用于多种血液系统肿瘤，为数十万患者带去新生的希望，更多的免疫细胞技术如TCR-T、TIL、CAR-NK等在实体瘤、传染性疾病和自身免疫性疾病中开展相关临床试验。经过扩增或修饰的免疫细胞进入体内，要面临肿瘤免疫抑制微环境，克服免疫逃逸现象，发挥出识别和杀伤病变细胞的作用，一般都使用较大剂量，以国内外上市的免疫细胞治疗产品为例[5]： ✔ 奕凯达（CAR-T疗法）药品说明书：用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者，目标剂量为2.0×10^6个抗CD19 CAR-T细胞/kg体重，最高为2.0×10^8个抗CD19 CAR-T细胞/剂量；（图4） ✔ 倍诺达（CAR-T疗法）药品说明书：用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者，推荐剂量为100×10^6个CAR-T细胞；（图5） ✔ AMTAGVI（TIL疗法）药品说明书：用于治疗晚期黑色素瘤患者，细胞剂量范围7.5×10^9-72×10^9；（图6） ✔ TECELRA（TCR-T疗法）药品说明书：用于治疗晚期滑膜肉瘤患者，推荐剂量为2.68×10^9至10×10^9 MAGE-A4 T细胞受体(TCR)阳性T细胞单次静脉输注；（图7）
可以看出，免疫细胞疗法普遍使用较高的剂量静脉回输，剂量选择按患者体重计算、固定剂量、区间剂量等形式，不管何种形式均有设置剂量上限，且不同的免疫细胞疗法由于作用机制的差异，细胞数量差距很大。研究显示，过高的免疫细胞剂量可能增加副作用的风险，如过多的T细胞可能诱发细胞因子释放综合征（CRS），产生神经系统毒性，或引起严重的炎症反应。
综上所述，不管是干细胞还是免疫细胞，临床应用并非数量越多越好，而是根据适应症、移植途径、患者病情等因素进行综合评估。细胞治疗的临床疗效也不仅仅与数量相关，同时也和细胞质量、培养扩增方法、治疗时间窗、患者个体差异等因素密切相关。
在细胞产品临床试验中，需要设置严格的患者入排标准，制定明确的安全性指标和疗效性指标，以便对治疗过程进行客观评价。对于细胞数量，通常会设计剂量爬坡试验，来确定最大耐受剂量，观察患者对不同剂量水平的反应，评估药物的安全性和耐受性，及时调整和优化细胞产品的治疗方案。
相信随着细胞治疗技术的不断发展、科普宣传的深入以及伦理监管的加强，大众对于细胞治疗的认知将越来越科学和客观，这将为细胞治疗技术的转化应用奠定坚实基础，推动医疗健康事业向更高水平发展。
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