盘点 | 全球获得上市批准的细胞治疗产品 ——专题三：组织工程产品
发布时间：2020-04-24
在治疗某些癌症及免疫系统或神经系统疾病时，前两期专题介绍过的免疫细胞疗法和干细胞疗法已经拯救了众多患者的生命。而遇到外伤或运动系统伤病，例如严重烧伤或膝关节损伤等疾病时，就是组织工程产品大显身手的时刻。
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组织工程是修复或替换损伤及生病组织器官的一套方法，是再生医学的一个重要领域。组织工程借助细胞学、工程学、材料学等方法，综合使用适当的材料、细胞及生物活性分子，搭建出有功能的组织模拟物，用来恢复或改善组织、器官的功能。
除了免疫细胞与干细胞以外，含有其他类型活细胞的产品，我们全部归为组织工程产品类一并介绍。组织工程产品主要包括含有成纤维细胞、软骨细胞等类型细胞的组织支架或移植物。通常是由患者自体细胞和胶原蛋白或纤维蛋白支架组成的片状结构，可被组织所吸收，用于局部软骨损伤、烧伤等组织损伤的修复。它像是一块“活的”创可贴，能够迅速修补受损的组织，促进局部组织再生和恢复。现在已经在临床使用的人工皮肤和人工软骨是组织工程的代表性产品。
Dara Torres 是美国游泳队的超级明星，她参加过5届奥运会，获得了12枚奖牌，包括4枚金牌和2008年北京奥运会的3枚银牌。但是长期高强度的训练和比赛使她患上了慢性膝关节疼痛。2009年，Dara的膝关节疼痛变得越来越严重，不仅走路受到影响，上下楼梯更是不可能。她担心职业生涯就此结束，甚至无法陪伴自己的小女儿玩耍。传统的治疗手段——膝关节置换术——对于只有43岁的Dara来说并不是一个好选择。再三权衡之后，Dara和她的外科医生选择了自体软骨细胞移植。波士顿布莱根和妇女医院的Dr. TomMinas医生首先通过活检从她的膝关节获取1万个软骨细胞，在实验室中，这些细胞在几个星期之内扩增到5千万个。最后，医生把一个尺寸和形状与软骨缺损吻合的含有软骨细胞的人工合成补片植入到Dara的膝关节内。在接受自体软骨细胞移植手术6个星期后，Dara返回了泳池。虽然还不能立即做力量训练，但Dara走路时已经不再疼痛，脚步也更加灵活自如。
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透明软骨是覆盖在关节表面的光滑的组织结构，为关节活动提供缓冲，当软骨受到外伤或运动导致的损伤时，会形成裂缝、缺损或炎症，导致关节疼痛、肿胀和活动受限。和骨折后的骨组织再生不同，由于软骨内部没有血管为组织提供营养，软骨组织很难再生，即使能修复，也常常需要数年的漫长时间，软骨修复向来是让骨科医生头疼的一大难题。除了膝关节置换术以外，治疗膝关节软骨缺损的传统方法是微骨折手术，但是疗效并不理想。由于没有能治愈膝关节软骨疾病的好办法，数百万患者只能每天吃止痛药来维持正常生活，等待关节疾病继续恶化以后再进行膝关节置换术。近十几年以来，随着干细胞疗法和生物医学工程技术取得突破，各种组织工程新疗法陆续出现，可以为患者缓解疼痛、改善膝关节功能，并能维持长期的治疗效果。
组织工程的代表性产品是由Vericel Corporation开发的MACI。这款自体软骨细胞化支架产品是含有患者软骨细胞的胶原蛋白膜，用于成年人有症状的面积为3-20 cm2的全厚度膝关节软骨缺损的修复与再生。MACI植入物由可吸收的猪I / III型胶原膜和自体培养软骨细胞组成，每块3 x 5 cm的细胞片含有至少750万个细胞。MACI治疗需要两次手术，首先由组织活检获得患者的软骨细胞，将细胞在实验室扩增后，再种植于猪来源的可吸收胶原蛋白膜上，将含有活细胞的支架修剪为特定大小和形状，一面光滑另一面粗糙，最后通过第二次关节镜手术将支架材料的粗糙面向下直接粘贴到软骨缺损部位表面。
2012年，由欧洲7国共16个中心144位患者参与的平行分组随机对照III期临床试验顺利完成（NCT00719576;EudraCT2006-004817-16）。两年跟踪结果显示，与传统的微骨折手术相比，72位接受MACI治疗的患者在关节疼痛、功能和生活质量等方面都得到显著改善，安全性则没有明显差异[2]。在经过3年的扩展试验后（NCT01251588;EudraCT2009-016970-33），5年跟踪结果表明，MACI治疗的效果仍然显著优于微骨折手术，而且具有良好的安全性[3]。
鉴于优异的临床试验结果，MACI于2013年6月在欧盟获批。由于商业原因，2014年MACI的销售授权被欧盟EMA暂停，并于2018年销售授权到期后退市。MACI是自体软骨细胞移植（ACI）的第三代产品，它的前身是1997年获得美国FDA加速审批条件性认证的自体软骨细胞产品Carticel。Carticel是由Genzyme开发的一种软骨细胞悬液，由从患者健康股骨获取的软骨细胞经过体外培养得到，每剂Carticel含有0.4mL DMEM和1千2百万细胞，用于对先前的关节镜或其他手术修复反应不良患者的由急性或重复性创伤引起的股骨髁软骨缺损的修复，售价1.5-3.5万美元。2013年Carticel被Vericel公司收购，由于商业原因于2017年退市。和前一代产品ACI相比，MACI的优势在于细胞种植于胶原蛋白补片上，可以根据患者的情况预先制作好，直接贴在缺损部位，使手术过程更加简单快捷[4]。2016年12月，美国FDA批准了MACI上市（BL 125603），适用于成年人有症状全层软骨缺损的修复。这是美国FDA批准的第一个使用患者自体软骨细胞与支架结合的组织工程产品。
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Vericel Corporation开发的另一款产品Epicel是一种培养的自体表皮移植物。首先通过活检从患者的健康皮肤获取足够的角质细胞，通常需要两块邮票大小的皮肤，经过16-21天，在实验室内与增殖抑制的小鼠成纤维饲养细胞共培养，形成足以覆盖全身的皮肤移植物，每一片移植物含有2-8层细胞，面积大约有50cm²，最后移植给患者。
早在1981年，体外培养的自体表皮就首次用于治疗烧伤，至今已有30年的历史。Epicel 在1988年就已经商业化，比美国FDA对细胞治疗的监管规定更早。1996年，Epicel被FDA授予人道主义使用设备（HUD），2007年10月，Epicel获得了FDA的人道主义设备豁免（HDE），用于治疗至少30%全身面积的体表深度或全层皮肤烧伤的患者。2016年2月FDA将Epicel的适用群体扩大到儿童患者。Epicel的售价为每1%体表面积需6千至1万美元。
经过对上千位患者的治疗和临床试验，Epicel体现出良好的安全性和有效性。453位接受皮肤移植的患者中（284位成人和169位儿童），出院时的中位移植接受度为75%；接受皮肤移植的患者的生存率达到了80%以上（成人82%，儿童89%），显著高于未接受皮肤移植治疗的患者[5]。
图 | Epicel 图片来源 | epicel
截至2020年3月，全球共有17个组织工程产品获批，其中3个已退市，目前仍在销售的有14个，其中韩国6个，美国5个，日本2个，台湾1个[6]。根据美国FDA的标准，这些产品可能作为不同类别产品上市，例如LaViv、GINTUIT和MACI属于细胞与基因治疗产品，Dermagraft和Epicel则属于医疗设备。在欧盟，这些细胞治疗产品全部属于先进治疗医疗产品（ATMP）类别，按照药物进行管理。
在三期系列专题中，我们介绍了目前已经获得上市批准的细胞治疗产品，其中有治愈血液系统癌症，帮助Emily重返校园的CAR-T免疫细胞疗法，有缓解免疫系统疾病，拯救Luis生命的间充质干细胞疗法，也有治疗膝关节软骨缺损，让Dara返回泳池的自体软骨细胞产品。
无论哪种细胞治疗产品，只要含有活细胞，产品的制备和临床应用过程就必须要满足细胞治疗产品的安全性与有效性标准。在一些细胞治疗行业正在快速发展的国家，例如我国、韩国、美国、日本、印度等，目前使用细胞治疗与组织工程技术进行疾病治疗的临床研究和试验数量巨大，质量参差不齐，除了以上列举的正式上市产品以外，还有大量未经验证的细胞治疗与组织工程产品正在销售。为了保证细胞治疗的安全性和有效性，请通过正规途径，在医生的指导下使用在当地获得批准的药物或疗法进行治疗。除了获得正式上市批准的这些产品以外，还有更多的细胞治疗和组织工程产品处于临床试验阶段，参与临床试验也是接受细胞治疗的正规途径。
目前细胞治疗涉及的疾病种类繁多，例如血液癌症、实体瘤、心肌梗死等心血管系统疾病、帕金森等神经系统疾病、红斑狼疮等免疫系统疾病、骨关节炎等运动系统疾病、子宫粘连等生殖系统疾病。全世界范围内仅干细胞临床研究就涉及100多种疾病，我国干细胞临床备案项目已有60多项，加上临床试验阶段的免疫细胞治疗与组织工程产品的适应症，细胞治疗涉及的疾病种类达到数百种，几乎覆盖了各种常见的疾病，包括刚刚出现的新冠肺炎，也有数十个使用细胞疗法的临床试验正在进行中。
细胞疗法方兴未艾，基因疗法也蓄势待发。CAR-T免疫细胞疗法利用基因修饰的T细胞消灭癌细胞，是细胞+基因技术的完美结合。美国FDA已经批准了三种不含有活细胞的基因疗法：IMLYGIC、LUXTURNA和ZOLGENSMA，另外利用CRISPR基因编辑疗法治疗先天性疾病的临床试验已经开展，未来几年将会有更多的基因疗法获批上市。
随着细胞生物学、再生医学、基因工程、组织工程等学科的飞速发展，细胞和基因治疗将在疾病的治疗或缓解中发挥越来越重要的作用。不难想象，就像科幻电影里的情节，在几十年后，人们便能够通过曾经储存的一小块组织或几管细胞，实现缓解癌症、修复病变组织、个性化3D打印组织甚至器官。细胞和基因治疗正如星星之火，未来必将形成燎原之势，大大提高人们的健康水平和生活质量。
基因科技造福人类，细胞储存健康未来。
参考文献
Jacobi, M. et al., MACI - a new era? Sports Med Arthrosc Rehabil Ther Technol 3, 10 (2011) DOI: 10.1186/1758-2555-3-10.
Saris, D. et al., Matrix-Applied Characterized Autologous Cultured Chondrocytes Versus Microfracture: Two-Year Follow-up of a Prospective Randomized Trial. Am J Sports Med 42, 1384-94 (2014) DOI: 10.1177/0363546514528093.
Brittberg, M. et al., Matrix-Applied Characterized Autologous Cultured Chondrocytes Versus Microfracture: Five-Year Follow-up of a Prospective Randomized Trial. Am J Sports Med 46, 1343-1351 (2018) DOI: 10.1177/0363546518756976.
Makris, E.A. et al., Repair and tissue engineering techniques for articular cartilage. Nat Rev Rheumatol 11, 21-34 (2015) DOI: 10.1038/nrrheum.2014.157.
Hickerson, W.L., A.E. Remmers, and D.P. Recker, Twenty-Five Years' Experience and Beyond with Cultured Epidermal Autografts for Coverage of Large Burn Wounds in Adult and Pediatric Patients, 1989-2015. J Burn Care Res 40, 157-165 (2019) DOI: 10.1093/jbcr/iry061.
Yano, K. et al., Regulatory approval for autologous human cells and tissue products in the United States, the European Union, and Japan. Regen Ther 1, 45-56 (2015) DOI: 10.1016/j.reth.2014.10.001.
https://www.fda.gov/home
https://www.ema.europa.eu/en
https://www.mfds.go.kr/eng/index.do
https://www.vcel.com/
www.maci.com
Dara Torres Opens Up on Knee Injury. Jennifer Ashton. CBS News. December 14, 2009.
www.cbsnews.com/news/dara-torres-opens-up-on-knee-injury/
http://www.tegoscience.com/
