《细胞》发表跨物种嵌合新机制：RNA天然免疫被揭示为“异种屏障”，改造宿主动物有望更安全地培育人类器官
发布时间：2025-11-26
如果有一天，医生可以在动物体内“种”出适合病人的人类器官，全球器官短缺的问题也许会被大大缓解。实现这一点的关键，是让人类多能干细胞（可以被控制并定向分化成某种组织或器官的“种子细胞”）顺利“住进”其他哺乳动物的胚胎里，与其一起发育，形成所谓的“跨物种嵌合体”。但现实中的“异种屏障”远比想象中坚固：人类细胞在动物胚胎中往往受到排挤，难以存活。
过去，科学界的主流策略是“改造种子”——通过基因工程，让人类细胞更抗凋亡，比如敲掉P53、过表达BCL-2等，确实能提高它们在动物胚胎中的比例。但这样的“改造人类细胞”方式，在未来真正用于临床再生医学时，安全风险很大——没人希望移植到自己体内的细胞带着强抗凋亡、潜在致癌的基因改造。相比之下，如果能“改造宿主动物”，在不动人类细胞的前提下改善其生存环境，会是更理想也更安全的路线。
这项研究发现了什么——小鼠细胞把人类RNA当成“病毒信号”，触发清除
2025年11月24日，美国德克萨斯大学西南医学中心吴军团队与基因组多维解析技术全国重点实验室、华大研究院、华大细胞顾颖团队合作在《细胞》杂志发表了题为RNA innate immunity constitutes a barrier for interspecies chimerism 的研究论文。研究发现，当人类和小鼠的多能干细胞放在一起培养时，人类细胞的一部分RNA会跑到小鼠干细胞里，被小鼠当成“可疑入侵者”，从而启动自身的RNA天然免疫通路，结果就是小鼠细胞在“战斗”中获胜，把人类细胞“清除”了。
更重要的是，当研究人员敲除小鼠细胞中这条免疫通路的关键分子 RIG-I 和 MAVS 后，小鼠细胞的“竞争力”下降了，人类细胞不需要做任何基因改造，生存率就明显提高，在小鼠胚胎中的嵌合率也大幅上升。这意味着，RNA天然免疫是一道此前被忽视的“异种屏障”，而且通过改造宿主动物就能在一定程度上解除。
《细胞》官网截图
先看“现象”——共培养后，小鼠的免疫“报警灯”亮了
研究团队首先用高通量RNA测序，比较了小鼠多能干细胞在“单独培养”和“与人类多能干细胞共培养”两种条件下的基因表达，结果发现：一旦和人类细胞放在一起，小鼠细胞里一大批与“先天免疫”相关的基因被明显激活，尤其是通过识别RNA来触发抗病毒反应的RIG-I样受体（RLR）通路。进一步的生化实验也显示，小鼠细胞中关键信号分子IRF3出现典型二聚化，位于线粒体上的信号枢纽MAVS形成多聚体，这些都是这条抗病毒通路被激活的经典特征，说明小鼠细胞确实“拉响了警报”。
而当研究人员敲除MAVS后，这条免疫通路明显“安静下来”：IRF3不再二聚化，相关免疫基因的表达也降到接近单独培养时的水平。通俗地解释，小鼠细胞一见到人类细胞，就把对方释放的一些RNA当成“病毒信号”，启动了自身的RNA免疫系统。
验证“后果”——关掉这条通路，小鼠不再那么“强势”
这条免疫通路被激活，实际对人类和小鼠细胞意味着什么呢？研究团队做了一个很直观的实验：把人类细胞分别和野生型小鼠细胞以及Mavs敲除的小鼠细胞一起培养，比较双方的生长情况。结果发现，在野生型小鼠细胞共培养的情况下，人类细胞数量总是上不去，经常“节节败退”；而换成Mavs敲除小鼠细胞后，人类细胞的生存率明显提高，反而是小鼠细胞自己的存活和密度有所下降。
进一步再敲掉RNA受体RIG-I，也看到了类似现象：小鼠细胞不再那么“强势”，人类细胞则“活得更好”。这些结果说明，RIG-I/MAVS这条RNA天然免疫通路，是人-鼠细胞竞争中的关键“裁判哨”——一旦把它关掉，小鼠对人类细胞的压制就会明显减弱。
追踪“原因”——原来是细胞之间搭了“纳米桥”，在传递RNA
接下来，团队想回答一个关键问题：人类细胞的RNA到底是怎么跑到小鼠细胞里的？
研究团队用多种方法证实，在共培养条件下，小鼠细胞里确实能检测到人源RNA，而且这个过程必须依赖细胞直接接触。
进一步的成像实验发现：人类和小鼠细胞之间会搭建起一种细长的“隧道纳米管”（TNTs）。人类RNA正是顺着这座“纳米桥”进入小鼠细胞，触发了对方的免疫反应。当研究人员使用药物切断这些纳米管，小鼠细胞中的人源RNA明显减少，小鼠细胞内的“警报”随即解除，人类细胞的生存情况也随之改善。
通俗地讲，就是人和鼠细胞之间先搭起了“纳米小桥”，人类RNA顺着这座桥送进小鼠细胞里，一旦把这座桥拆掉，小鼠就不再那么容易被“点燃”报警，人类细胞也就更安全了。
确认“体内效果”——改造宿主，嵌合率显著提升
最后，团队把视角从培养皿搬到了真实的小鼠胚胎里，来检验这种机制在体内是否同样成立：他们将带有eGFP荧光标记的人类诱导多能干细胞分别注射到野生型和Mavs敲除的小鼠囊胚中，再把这些胚胎移植进假孕母鼠体内，在胎鼠发育第8.5–10.5天进行检测。
结果非常直观：在Mavs敲除组中，大约24.14%的胚胎能检测到人类细胞信号，而野生型组只有6.06%。结合eGFP荧光、人类线粒体特异抗体染色以及人类特异基因组序列的PCR和qPCR定量结果，研究人员确认人类细胞确实成功“住进了”Mavs敲除小鼠的胚胎里，且比例显著高于野生型；当他们用敲除了RIG-I的小鼠胚胎做同类嵌合实验时，也看到了相似的提升趋势。这一步说明不仅在培养皿里，在真正发育中的小鼠胚胎内部，“改造宿主、关掉RNA免疫这道防线”同样能让人类细胞更容易扎根生长。
这项工作有何意义——从“改造人类细胞”转向“改造宿主”，迈向更安全的再生医学
综合来看，这项工作最大的意义在于揭示了一道此前没被真正看清的“隐形墙”：在人鼠共培养时，人类细胞的RNA会被运送进小鼠细胞里，小鼠把这些RNA当成“可疑入侵者”，通过RIG-I/MAVS这条RNA天然免疫通路发动清除行动，在细胞竞争中占上风，把人类细胞一点点“清除掉”；而一旦把这条通路关掉，就等于给人类细胞换了一个更友好的“宿主环境”。
相比直接在人类细胞上做基因改造，这种“尽量不动人，只改宿主”的思路，在未来用于再生医学和器官移植时显然更符合安全性和可控性，同时我们也应该关注动物福利问题。更长远地看，RNA天然免疫大概率只是异种屏障中的一环，如果今后能把阻断这条通路和其他策略（比如匹配发育节奏、优化细胞粘附、缓和细胞之间的竞争等）结合起来，在动物体内安全、高效地培育人类器官，用于移植和疾病研究，或许就会逐步走向现实。
研究概览
