截至2024年12月初，华大累计已发表论文5363篇，其中CNNS（Nature及其系列期刊，Science及其系列期刊，Cell及其系列期刊，New England Journal of Medicine）文章652篇。根据2024自然指数，华大连续9年位列生物科学产业机构亚太第一。

而其中，由华大主导或深度参与了在细胞、衰老、再生医学及疾病研究方面的60余篇高水平学术论文的发表，总影响因子超过900，涵盖《Nature》《Cell》等国际顶尖期刊，通过深入探索生命微观世界中的复杂奥秘，我们的研究团队发现、揭示了细胞层面的关键机制，提供了全新视角来理解衰老、再生与疾病的发生发展。

接下来，我们将从“新技术助力细胞再生领域”“组织修复与器官再生”等5个不同的方向，分别选取了一些重要科研成果与大家分享：

华大聚焦于新技术的发展和应用，如单细胞转录组、空间转录组、8CLC等在干细胞研究中的应用，及其在提高干细胞功能、稳定性和治疗潜力方面的突破。

1.3 Stereo-seq揭示小鼠器官发育的时空转录图谱（Cell，2022）

这篇文章介绍了一种名为Stereo-seq的空间转录组技术，该技术结合了DNA纳米球（DNB）模式阵列和原位RNA捕获，实现了在细胞分辨率下对小鼠胚胎组织进行大规模视场的空间转录组分析。研究团队利用Stereo-seq生成了小鼠器官发育的时空转录组图谱（MOSTA），详细描绘了小鼠器官发育过程中转录变化的动力学和方向性。这项技术不仅揭示了小鼠胚胎组织中细胞类型的异质性，还为研究正常和异常哺乳动物发育的长期问题提供了新的视角。MOSTA为理解小鼠器官发育的分子基础提供了一个丰富的资源，并可通过交互式数据门户进行查询，为发育生物学和疾病研究提供了重要的工具。

1.4斑马鱼胚胎发生过程中的时空基因表达图谱和发育轨迹（Developmental Cell, 2022）

这篇文章研究了斑马鱼胚胎发育过程中的基因表达景观和发育轨迹。研究团队利用Stereo-seq技术对斑马鱼胚胎的不同发育阶段进行了空间转录组分析，获得了高分辨率的基因表达数据。通过对91个胚胎切片的分析，研究者能够以约细胞大小的分辨率解析基因表达的空间分布。结合单细胞RNA测序数据，研究构建了斑马鱼胚胎发育的空间发育轨迹，揭示了细胞命运转变和分子变化的时空动态。此外，文章还探讨了配体-受体对在胚胎发育中的相互作用，为理解斑马鱼胚胎发育的调控机制提供了新的见解。这项研究为研究脊椎动物胚胎发育提供了重要的时空基因表达资源，有助于深入理解胚胎发育的分子基础。

1.5 Stereo-seq方法揭示参与蝾螈脑再生的诱导祖细胞(Science, 2022)

该研究通过时空组学测序Stereo-seq，揭示了蝾螈大脑再生过程中的关键前体细胞。研究发现，在损伤后，特定的室管膜胶质细胞（EGCs）被激活并增殖，最终分化为成熟的神经元，补充丢失的神经细胞。这一过程与发育中的神经发生相似，表明大脑再生可能部分重演了发育过程。这项研究不仅增进了人们对大脑再生机制的理解，而且为未来再生医学的发展提供了重要的分子和细胞靶点。

1.6逆转人多能干细胞至8细胞胚胎样时期(Nature, 2022)

单细胞组学技术正在推进我们对早期人类发育过程的理解，但胚胎的稀缺性和相关的伦理考虑阻碍了进展。为了克服这一局限，华大联合其他团队共同设计了一种无需转基因的快速可控培养条件，能够从启动态和原始态的多能干细胞（PSCs）中生成8CLCs，这些8CLCs在转录和表观遗传上也与人类8细胞胚胎非常相似。研究还展示了8CLCs在体外和体内能够产生胚胎和胚外谱系，为研究人类早期胚胎发生提供了新的资源，对于理解人类胚胎发育和再生医学具有重要意义。

2.1视黄酸与精原干细胞条件结合可促进小鼠生殖样细胞的产生（Bioscience Reports，2017）

研究团队发现，视黄酸（RA）与精原干细胞（SSC）条件结合，能够显著促进小鼠胚胎干细胞（ESCs）向生殖样细胞的分化。研究表明，RA的加入激活了多个与精子发生相关的基因，如Mvh、Dazl、Prdm14、Stella、Scp1、Scp3、Stra8和Rec8，而在对照组培养基中，这些基因的激活几乎未发生。该研究为从小鼠多能干细胞中分化出男性生殖样细胞提供了一种简单且高效的方法，并为体外研究生殖细胞发育提供了有用的策略。

2.2基因组和单细胞转录组揭示蚯蚓再生的潜在细胞机制（Nature Communications 2020）

研究利用PacBio测序和Hi-C技术组装了高质量的安德爱胜蚓基因组，并结合转录组和单细胞转录组数据，揭示了蚯蚓再生的分子机制。研究发现，LINE2转座元件在蚯蚓再生相关基因中高比例插入，可能在再生中发挥调控作用。此外，扩张基因家族与发育生物学通路相关，表明发育和再生机制的共通性。单细胞转录组分析显示，损伤愈合部位的干细胞比例高，提示多能干细胞在再生早期的重要作用。

2.3细胞竞争构成了跨物种嵌合体的障碍（Nature，2021）

本篇文章揭示了跨物种多能干细胞（PSC）间的竞争现象，这对于理解细胞再生和组织工程具有重要意义。研究发现，在共同培养条件下，人类PSCs与小鼠PSCs之间的竞争导致人类细胞数量减少，这可能影响再生医学中人类组织在动物模型中的生成。通过抑制NF-κB信号通路中的关键分子（如P65和MYD88），可以减轻这种竞争，提高人类PSCs在小鼠胚胎中的存活率和嵌合体形成，为研究进化上保守的细胞竞争机制提供了新的视角，并为提高异种器官生成的效率提供了潜在策略。

2.4 人类衰老骨骼肌的多模态细胞图谱（Nature，2024）

本篇文章通过构建人类骨骼肌衰老的多模态细胞图谱，揭示了衰老过程中细胞类型的变化，特别是肌肉干细胞（MuSCs）的减少和功能衰退。研究发现，随着年龄增长，MuSCs从静止状态过渡到激活状态的能力受损，导致组织修复和再生能力下降。文章还探讨了血管、免疫和基质细胞在肌肉再生中的作用，以及它们在衰老过程中的变化，这些变化可能导致肌肉功能的进一步下降。

2.5小鼠胆管损伤和修复的时空图谱（Nature Genetics，2024）

本篇文章通过结合空间转录组技术（Stereo-seq）和单细胞转录组测序（scRNA-seq），详细描绘了小鼠胆管损伤和修复过程中的细胞动态和分子机制。研究发现，胆管细胞在区域损伤反应中发挥关键作用，通过表达与脂质相关巨噬细胞招募和分化相关的基因，产生反馈信号增强胆管反应。此外，胆管细胞高表达TGFβ，与肝祖细胞样细胞向胆管细胞的转化以及修复过程中周围肝细胞增殖的减弱有关。研究还揭示了Atoh8在抑制DDC诱导的胆管损伤期间肝细胞增殖中的关键作用，并在损伤撤离后迅速下调，允许肝细胞对生长信号做出响应。这些发现为胆管病理的细胞动态和分子机制的深入研究奠定了基础，可能促进针对胆管疾病的疗法开发。

研究通过单核RNA测序(snRNA-seq)和空间增强分辨率组学(Stereo-seq)技术揭示了宫颈鳞状细胞癌(CSCC)的免疫微环境。研究发现，与非癌症样本相比，CSCC中的免疫抑制基因表达水平并无显著差异，LGALS9和IDO1除外。研究还发现了与肿瘤生长和转移相关的癌相关肌成纤维细胞(myCAFs)，这些细胞可能通过抑制免疫细胞浸润促进肿瘤进展。myCAFs与患者较差的生存率相关，并可能预示对免疫疗法的抵抗性。这些发现为CSCC的治疗提供了新的视角。

此项研究对一只成年雄性多疣壁虎进行了全基因组测序，是首个获得的壁虎科物种的全基因组序列，也是迄今为止获得的最长的爬行动物基因组，达25.5亿碱基对，研究人员对其中的22487个基因确定了位置和功能，揭示了壁虎可以爬上光滑表面、重生尾巴以及在夜晚视物等的不同寻常的能力相关的基因。

该研究从系统进化视角研究壁虎攀爬能力的形成，有助于“仿生粘合技术”的开发，模仿壁虎“粘附”在任何物体表面。同时，壁虎断尾再生相关基因的深入探讨对于再生医学的相关研究也有重要意义。

研究人员针对成年墨西哥钝口螈断肢再生的过程进行了超过4万个单细胞的转录组数据分析，涵盖了蝾螈断肢再生的全过程，鉴定出12个重要细胞类群并揭示了细胞高度动态的变化规律。研究发现蝾螈再生过程中独特的纤维化调控特征，以及由抗炎型巨噬细胞构成的特异性免疫微环境，很有可能是蝾螈无疤痕的结构重建型再生的关键。

该项研究从单细胞的角度解析了蝾螈断肢再生的细胞和分子机制，为后续工作打开了视野，并为建立完善的哺乳动物再生模型及揭示高等动物组织再生规律，提供了理论基础和指导方向。

研究非小细胞肺癌中POSTN+ CAFs的特性及其在免疫抑制和肿瘤进展中的作用。单细胞转录组学鉴定出多个CAFs亚群，其中POSTN+ CAFs在非小细胞肺癌中显著富集；POSTN+ CAFs表现出与免疫抑制和肿瘤进展相关的基因；空间转录组学分析显示，POSTN+ CAFs主要分布在肿瘤边缘区域，与免疫细胞的分布呈负相关；抑制T细胞活性，促进肿瘤细胞增殖和迁移。研究中提到的成纤维细胞及信号通路在调节细胞增殖、分化和迁移方面发挥关键作用。肿瘤微环境中的细胞间相互作用可以提供关于细胞如何在再生过程中相互作用的见解。理解CAFs在肿瘤中的作用可以为再生医学提供新的视角和潜在的研究方向。