科普 | 间充质干细胞在治疗复发性流产当中是如何应用的？

发布时间：2020-07-24

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背景




复发性流产

 

是指妊娠妇女在妊娠28周之前，在自然状态下，发生三次或者三次以上的流产现象[1]，发生率占总妊娠数量的1%。





临床上导致复发性流产的原因众多，主要分为胚胎因素和母体因素，早期流产常见原因有胚胎染色体异常，母体生殖器官异常，内分泌异常，强烈刺激及不良习惯以及全身性疾病等，而晚期流产大多数是由子宫颈功能不全，母婴血型不合等所导致。而按照病因和发病机制来分，又可分为免疫类和非免疫型类；其中免疫类复发性流产中除去自身免疫型复发性流产（暨主要指抗磷脂体导致的流产），还有约40%～60%的病例不是由上述病因引起的，也无法明确具体原因，被归类为同种免疫型复发性流产，又称不明原因的复发性流产[2]。




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学界对不明原因的复发性流产的成因上有很多的假说，目前比较主流的几种假说中有认为和母-胎界面免疫耐受异常有关[3]，有的认为是子宫内膜间质细胞不正常导致胚胎无法子宫内膜正常交互[4]。尽管不同假说认为病症发生的原理不同，病症指标却很相似，比如都会出现炎症因子异常分泌；免疫细胞功能异常；子宫内膜细胞出现损异常导致激素分泌失调等等。



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对于不明原因的复发性流产，传统的药物治疗例如肝素、阿司匹林、类固醇、绒毛膜促性腺激素、静脉注射免疫球蛋白、羟氯喹、脂质体、TNFα抑制剂等，都是基于上述病症指标进行的对症下药。但是均属于经验疗法，缺乏临床证据，也没有显著的证据证明其有很好的疗效。




  • 比如使用免疫球蛋白进行治疗，其理论依据是其可以调节产妇子宫内环境的免疫功能，减少子宫内免疫细胞对胚胎的攻击，部分文献表明可以显著提高妊娠成功率[5]，而部分文献则认为其无效[6]，并且免疫球蛋白还有不小的副作用，需要谨慎使用。


  • 还有使用异体来源的淋巴细胞（如丈夫或者其他健康人的淋巴细胞），进行皮内或皮下注射治疗的，其理论依据是该治疗能够激活合体滋养层中滋养层-淋巴细胞交叉免疫抗原，产生IgG封闭抗体，避免胚胎受到母体的免疫攻击，同时调节母体内的免疫细胞、免疫因子的数量及功能，产生免疫耐受。关于异体来源免疫细胞注射的有效性和安全性同样存在很大的争议，不同的研究得到的结论存在一定的矛盾，有些研究认为有效[7-8]，而有些研究则认为其没有[9-10]。





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干细胞治疗反复流产的研究





近年来，随着对于干细胞研究的深入和发展，有越来越多的文献资料表明间充质干细胞在针对反复性流产方面具有一定的效果，主要依据是间充质干细胞（下面简称MSC）具有调节机体免疫功能，抑制炎症因子分泌的机制。国外有多篇基于小鼠模型的文献，报道了注射MSC可以有效减少测试组的流产率，其中有使用脂肪来源的MSC的。而且有意思的是测试组小鼠蜕膜组织中TGF-β和IL-10明显上调，IFN-γ和TNF-α基因表达下调，而血清当中的TGF-β的水平却没有发生明显改变，文章认为应该是MSC只调节了母-胎界面免疫耐受导致的[11]。




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还有文章研究了MSC中的外泌体对流产小鼠模型的作用，发现小鼠蜕膜中CD4 + T细胞上的IL-4和IL-10水平上调，TNF-α和IFN-γ水平降低，而蜕膜中单核细胞的IL-10水平升高而IL-12降低。和对照组相比24.6%的自发流产率相比，测试组的自发流产率仅有11.5%，和正常小鼠8.34%的自发流产率没有显著差异[12]。




在另外一篇报道中，则研究了脂肪来源的MSC对于母-胎界面中DC细胞的影响，科学家发现脂肪来源的MSC可以降低小鼠模型的流产率，在检测子宫组织中DC细胞的时候，发现MSC增加了DC细胞的数量，但是降低了DC细胞成熟标记MHC-II，CD86和CD40的表达，使得测试组的小鼠子宫当中DC细胞的数量和表达与正常小鼠更加接近[13]。而子宫中的DC作为T细胞免疫的激活剂和调节剂，在维持和发展妊娠中起着至关重要的作用。它不仅是诱导针对半同种异体胚胎的耐受性反应所必需的免疫细胞，而且在胚胎植入过程中的子宫接受能力和血管成熟中也起着重要作用[14-15]。






综上所述

 

MSC在理论上可以通过免疫调节作用，诱导免疫耐受，减少炎症因子的分泌，来降低流产的发生率。这一点在动物模型上被证实为有效的。但是基于伦理问题考虑（涉及孕产妇），相关实验较难通过临床研究的审批，2020年获批了为数众多的间充质干细胞临床实验项目，相信在这些实验数据公布以后，会有较为充足的数据证明其安全性，从而推动间充质干细胞在治疗复发性流产上面的应用。





参考文献


1.       林其德，汪希鹏，原因不明复发性流产的病理病因生理机制与治疗研究进展[J].中国实用妇科与产科杂志，2007，23（1）；5-8。

2.       林其德，复发性流产免疫学诊断和治疗共识.《生殖医学杂志》2008年 第1期 。

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Dendritic cells: key to fetal tolerance?

Sandra M Blois , Ulrike Kammerer, Catalina Alba Soto, Mareike C Tometten, Valerie Shaikly, Gabriela Barrientos, Richard Jurd, Daniel Rukavina, Angus W Thomson, Burghard F Klapp, Nelson Fernández, Petra C Arck

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