获批 | 首个新抗原细胞治疗产品IND批件背后,华大吉诺因横跨双领域走入国内前列

发布时间:2020-06-01

肿瘤新抗原在过去的两年里已经成为了肿瘤治疗药物研发中的焦点话题。作为具有高度特异性的肿瘤靶标,有大量企业迅速进入到肿瘤新抗原的筛选方式开发和药物开发中。尽管如此,由于这个领域仍还处于比较早期的研究阶段,能够进入注册临床试验的仍然凤毛麟角。

 

2020年1月7日,华大吉诺因宣布自己的“靶向新生抗原自体免疫T细胞注射液”临床试验申请,已经获得了国家药监局的临床试验默示许可,成为了国内首个被批准开展注册临床试验的肿瘤新生抗原细胞治疗药物。

 

从2012年就开始进行肿瘤新抗原研究的华大吉诺因,以先行者的姿态横跨肿瘤新抗原和细胞治疗两个热点领域。本次获批IND,意味着过去8年中的积累已经帮助吉诺因走入了国内这两个细分领域的第一梯队。




顶尖团队8年积累拿下首张IND批件


“华大集团有一句话,叫‘基因科技造福人类’,这也是我们的一个想法和出发点。在我们公司我们又把这个愿景更加具象化了一些,变成了‘把癌症变成慢性病’。”吉诺因的CEO李波博士说。

 

李波博士是西安交通大学特聘研究员客座教授、研究员,曾在华大担任华大研究院精准治疗所所长,作为核心人员参与过大熊猫基因组计划,发表过24篇SCI文章,累计被引用次数超过2300次。

 

华大吉诺因最初由华大集团内部孵化,自2012年起便开始进行肿瘤新抗原相关的研究工作。经过几年的研究,完成了初步的产品概念设计,并在2016年率先启动全球首个肿瘤新生抗原T细胞疗法的临床试验。

 

李波博士是对吉诺因技术发展贡献最大的成员之一,而在吉诺因的早期发展中,除了李波之外,还有杨乃波博士、赵正琦博士等多位关键成员,为吉诺因在免疫细胞治疗方面的布局,打下了结实的技术基础。

 

赵正琦博士早在88年就加入了诺华的细胞治疗团队,是全球免疫细胞治疗领域的先驱。赵正琦博士的早期加入,奠定了吉诺因在细胞技术方面的牢固基础。

 

杨乃波博士也已经从事了20多年的免疫学相关研究,并且曾负责多个单克隆抗体药物研发项目,在医药企业经营管理方面也有丰富的经验。

 

2018年,吉诺因又引入了曾担任微软小微设计者的李京宇博士。李京宇博士在人工智能方面,尤其是深度学习上是全球的权威之一,其加入让吉诺因能够进一步完善自己在肿瘤新抗原预测上的人工智能算法。

 

经过几年的早期探索之后,2017年,武汉华大吉诺因生物科技有限公司正式注册成立,吉诺因依托于华大的平台,在保持公司独立性的前提下持续加大对外合作和研发投入力度。2019年又完成由广发信德领投的1.2亿元A轮融资。

 

更重要的是,2019年9月30日,吉诺因向CDE递交了NEO-T产品的IND申请获受理。到2020年1月8日,距离受理才刚刚过去了三个月的时间,CDE就通过了该项IND申请。这也是国内获批的第一项肿瘤新抗原免疫细胞治疗临床试验。




高特异性和安全性的NeoTT技术


吉诺因的产品能够率先通过IND审批,与他们在技术上的积累关系密切。从2012年,吉诺因就开始进行新抗原方面的技术研究,然后逐步进入到概念验证,一步步的推动产品原型设计、动物实验、临床研究,最后到如今获得IND批件。

 

“我们当时做基础科研的时候就在思考,有什么方法能够对肿瘤治疗产生突破性的影响。我们认为新抗原会是个很有机会的方向。因为新抗原本身有个非常独特的优势,就是它只发生在肿瘤细胞上面,没有在正常组织里。这样,我们的免疫系统就会将它识别为外源产物,更容易清除它。”

 

目前为止,全球免疫细胞治疗获批的两款产品都还只是获批用于血液肿瘤相关适应症。而基于新抗原的免疫细胞治疗,或将打破迄今为止免疫细胞治疗在肿瘤治疗上的瓶颈,将免疫细胞治疗推送到更大的实体瘤领域中。

 

对于个体化诊疗而言,由突变产生的肿瘤新生抗原无疑是理想的目标靶点。相对于细胞中的其他靶点,肿瘤新生抗原在特异性和免疫原性方面均表现良好。而肿瘤新生抗原也在近两年,由于检测技术的突破,加之其极强的特异性,受到了整个行业的广泛关注。

 

目前为止在新生抗原的检测上,最大的难点在于相关的算法和流程的不完善。因为通过基因序列鉴定出的目标序列并不一定能最终转录翻译成新抗原,所以就需要通过人工智能和数学模型的方法,去模拟生物学的过程,从转录翻译,到短肽水解,再到抗原的转运,以及亲和力鉴定,最终找出能够呈递到细胞表面,具有高亲和力的抗原。

 

为了解决这一难题,在过去8年的时间中,吉诺因已经开发了两款肿瘤新生抗原预测软件,分别是预测肿瘤新生抗原亲和力的PSSMHCpan和预测肿瘤新生抗原呈递能力的EPIP。同时吉诺因还建立了从质谱检测到质谱鉴定的免疫质谱平台,用于构建中国人群特有的HLA分型抗原数据库,显著提高了中国人群的肿瘤新生抗原预测准确性。

 

以这些技术为基础,吉诺因可以在获取病人的肿瘤遗传信息之后,通过深度学习模型,预测其肿瘤的新抗原,并按照亲和力、呈递能力和免疫原性进行综合排序。随后将排名靠前的新抗原合成新抗原多肽,与DC细胞共培养诱导DC细胞成熟。最后将成熟的DC细胞与CD8+T细胞共培养,将其定向扩增成能够特异性识别新抗原的成熟T细胞。最终,这些T细胞将被回输到患者体内,清除患者体内的肿瘤细胞。

 

这一整套技术流程构成了吉诺因的细胞免疫治疗核心技术NeoTT。

 

相比于目前CAR-T、TCR-T等其他免疫细胞疗法,靶向新抗原的NeoTT的特异性更高,安全性表现更好,并且有着覆盖实体瘤的适应症范围。但是由于对于企业的综合能力要求较高,所以目前在这一领域布局的企业还比较少。




临床试验成果证实产品价值



 

基于自己的技术基础,吉诺因已经建立了一组强大的产品管线。根据自己的肿瘤新抗原筛选技术,吉诺因将自己的产品线分为了,针对于单个患者的个性化新生抗原产品;泛用性强的通用性新生抗原产品;以及瞄准病毒抗原的共有病毒抗原产品。同时根据治疗手段的不同,又选择了T细胞、DC细胞等不同的免疫细胞类型作为载体。

 

吉诺因刚刚通过IND的产品是国内首个进入注册临床试验阶段的新抗原免疫细胞治疗产品,是一款应用其Neo-T技术的个性化T细胞,也是国内少数用于治疗实体瘤的免疫细胞治疗产品之一。

 

在此前进行的相关临床实验中,Neo-T已经表现了自己不俗的治疗效果和惊人的安全性。在部分黑色素瘤和结直肠癌患者中进行的相关试验中,有超过60%的患者疾病进展被有效控制,25%的患者达到PR(部分缓解)。更重要的是,所有参与试验的受试者,只有三例发生了可能与产品有关的2级不良事件,无任何3级及以上的严重不良事件发生。

 

实体瘤中收效明显并且安全性良好,正是吉诺因靶向新抗原的Neo-T技术的优势所在。瞄准新抗原,让Neo-T可以更精准的识别肿瘤细胞,同时不会过度刺激免疫细胞释放过量炎症细胞因子,完美的避免了细胞因子风暴(CRS)的发生。

 

也正因为有效性和安全性的双加成,我国药监局才在受理IND申请短短三个多月后,就批准了吉诺因的产品进入注册临床试验。

 

吉诺因以DC细胞为载体的新抗原细胞治疗产品也已经看到了明显的疗效,有一名晚期胃肠道恶性肿瘤患者在接受了新抗原DC细胞治疗和PD-1单抗的联合治疗后,两周就看到了症状明显改善,经过六周治疗后,部分区域肿瘤缩小90%以上,被评估为CR(完全缓解)。

 

PD-1单抗在冷肿瘤中的低有效率一直广为诟病。新抗原DC细胞治疗主要调节了肿瘤的微环境,将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”,帮助PD-1单抗扫清障碍,很有机会成为PD-1联合治疗的又一优秀选择。

对于即将开展的注册临床试验,吉诺因已经做好了完全的准备。2018年,位于武汉光谷超1000平方米的GMP细胞生产中心早就已经运营,为临床试验做好后勤保障。同时其他几款产品也将在未来几年中逐步完成临床前开发并递交IND申请。

 

取得IND批件之后,吉诺因也即将开启新一轮融资。对于未来的发展,李波显得更加信心十足:“在不同的载体形式、不同的适应症、不同的药物组合方式中进一步延展我们的产品布局,将会是我们下一步发展中的重点。我们相信凭借我们的技术基础,我们有能力在这样一个细分领域中成为一家有影响力的独角兽企业。”


信息来源:动脉网,作者:郝翰


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